La alergia a los antiinflamatorios

¿Qué es un antiinflamatorio, para qué sirven y cómo funcionan?

Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos son conocidos en el idioma español por las siglas AINE. Se llaman así para distinguirlos de otros antiinflamatorios distintos, que pertenecen al grupo de la cortisona. Suelen clasificarse en varios grupos químicos mayores (tabla 1).

Tabla 1. Clasificación química de los AINE

Los AINE reducen la inflamación y el dolor, actúan sobre la función plaquetaria (las plaquetas son las células de la sangre que contribuyen a formar el coágulo tras una herida) y sirven, además, para que circule bien la sangre y no se produzcan coágulos (trombos) en los vasos.

Los AINE actúan en la medida en que alteran el funcionamiento normal en algunas células, y especialmente porque bloquean una enzima denominada ciclooxigenasa 1 (COX-1). Las enzimas son proteínas que aceleran la degradación de sustancias muy complejas a otras más simples o con distinta función. La enzima ciclooxigenasa es muy importante en nuestro organismo para mantener el funcionamiento normal de la mucosa del aparato digestivo, del riñón y de las plaquetas.

Los AINE pueden ser clasificados de acuerdo con el grado de bloqueo que ejercen sobre la ciclooxigenasa 1 (tabla 2):

• AINE bloqueantes potentes de COX-1: p. ej., aspirina, ibuprofeno o metamizol.
• AINE bloqueantes débiles de COX-1: p. ej., paracetamol o meloxicam.
• AINE no bloqueantes de COX-1: p. ej., coxibs (celecoxib, etoricoxib o parecoxib).

Tabla 2. Los tipos más frecuentes de AINE según el grado de bloqueo de la ciclooxigenasa-1 (COX-1)

¿Qué reacciones adversas frecuentes pueden ocurrir al tomar estos fármacos?

Los AINE tienen un gran poder para alterar la mucosa del estómago (son gastroerosivos); algunos alteran la función del riñón (son nefrotóxicos) y también alteran la coagulabilidad de la sangre por su efecto sobre la agregación de las plaquetas (son antiagregantes). Estas reacciones derivan de su propio mecanismo de acción, dependen de la dosis y son más importantes cuanto más potente sea el AINE (es decir, aparecen con más frecuencia con la aspirina que con el paracetamol, por ejemplo).

¿A qué denominamos alergia a los antiinflamatorios?

Denominamos alergia a los antiinflamatorios a otros tipos de reacciones adversas que aparecen de forma inesperada tras la administración de un AINE, que no se parecen en nada a las anteriores; pueden aparecer con dosis mínimas y tienen poco que ver con el mecanismo de acción de los AINE.

Los diferentes tipos de alergia a AINE se caracterizan por la aparición brusca (en minutos u horas) de síntomas de tipo respiratorio, en la piel e incluso a nivel general (p. ej., una caída brusca de la tensión arterial) y que pueden verse bien de forma aislada (p. ej., afecta solo a la piel) o simultánea (p. ej., afecta tanto a la piel como al sistema respiratorio a la vez en un mismo paciente) (figura 1).

Figura 1. Angioedema por ibuprofeno (Créditos, F. 140)

Desde que se describieron por primera vez en 1922 por el médico francés Georges-Fernand Widal, este tipo de reacciones adversas se ha denominado de muchas formas: intolerancia a AINE, asma por aspirina, síndrome ASA-tríada, enfermedad respiratoria inducida por aspirina, sensibilidad a AINE, etc. Todas ellas forman parte del término más amplio de alergia a AINE, que se va a desarrollar a lo largo de este capítulo.

¿Existen distintos tipos de reacciones en la alergia a AINE?

Sí. Un paciente con intolerancia a AINE puede presentar una sintomatología que no se parezca en nada a la que ocurre en otro paciente.

Existen cuatro grandes grupos de reacciones: las de tipo respiratorio, englobadas en la llamada enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (EREA); las de tipo cutáneo, que afectan a la piel y a las mucosas; las de tipo anafiláctico, que pueden afectar a todo el organismo, y constituyen una emergencia médica, y la forma más grave de manifestación alérgica inmediata; y por último, un amplio grupo de reacciones de hipersensibilidad retardada, que incluyen desde las dermatitis o fotodermatitis de contacto con AINE tópicos, hasta una serie de toxicodermias graves de riesgo para la vida (tabla 3, figuras 2 y 3).

Tabla 3. Tipos de reacciones alérgicas inducidas por AINE y sus mecanismos

Es poco frecuente que una persona que presenta un tipo de reacción a AINE desarrolle otro tipo a lo largo de su vida; lo habitual es sufrir reacciones muy similares entre sí, que se siguen repitiendo a lo largo del tiempo siempre y cuando la persona tome un AINE, especialmente si este es muy potente.

Figura 2. Dermatitis fotoalérgica por piroxicam (Créditos, F. 141)

Figura 3. Eccema fototóxico por ketoprofeno tópico (Créditos, F. 142)

¿Cómo son las reacciones de tipo respiratorio en la alergia a AINE?

Las reacciones de tipo respiratorio provocadas por un AINE se caracterizan por la aparición, en las primeras dos horas tras tomar el AINE, de lo que llamamos una reacción nasoocular, con síntomas de obstrucción nasal, moqueo, y ojos muy rojos con lagrimeo; y aunque esta reacción se puede repetir siempre así con cada toma de analgésicos, lo habitual es que se asocie a ahogo, sibilancias (pitos), tos y sensación de un peso en el pecho, constituyendo lo que llamamos una crisis de asma. Las reacciones de tipo respiratorio pueden ser leves, pero lo más frecuente es que el paciente tenga que acudir a un hospital para ser tratado. En algunas personas, estas reacciones pueden llegar a poner en riesgo su vida y hacer necesario el ingreso en una Unidad de Cuidados Intensivos.

¿Cuáles son las características de las reacciones a AINE de tipo cutáneo?

Las reacciones de tipo cutáneo, o con afectación predominante de la piel, se caracterizan por la presentación de urticaria, con aparición de habones (lesiones rojas y sobreelevadas con respecto a la piel sana, que pican mucho y cambian de localización) y/o de angioedema (hinchazón de diversas zonas de la piel —especialmente en la cara— o las mucosas —especialmente en los labios y los párpados—). La urticaria y el angioedema pueden aparecer aislados o en combinación en la misma persona y predominar más en un episodio o en otro tras la toma del AINE.

En niños y en jóvenes, se produce una reacción característica (angioedema periorbitario bilateral), en la que exclusivamente se hinchan ambos párpados tras la toma del AINE y no se asocia con habones u otra manifestación cutánea.

¿Cuáles son las características típicas de las reacciones anafilácticas a los AINE?

Las reacciones anafilácticas provocadas por AINE son las más infrecuentes, pero posiblemente las más graves de todas, porque se produce la afectación de varios órganos y porque cada vez que ocurren (es decir, cada vez que se toma el AINE) aumenta la intensidad de los síntomas. Pueden aparecer con cualquier AINE, pero en su mayoría se deben a metamizol, ibuprofeno y diclofenaco. La reacción aparece de forma inmediata tras la toma del AINE y el paciente presenta urticaria, a la que se añaden otros síntomas nuevos como son: la caída de la presión arterial (que puede provocar sensación de mareo y en los casos más graves, pérdida de conciencia) e incluso síntomas de tipo respiratorio no asmático producidos por una inflamación (o edema) de la región laríngea de las cuerdas vocales (glotis) y que, debido a su hinchazón, impide el paso del aire y determina dificultad para hablar (edema de glotis).

¿Con qué enfermedades se asocia la alergia a los AINE?

Algunos enfermos con alergia a AINE, de tipo respiratorio y de tipo cutáneo, tienen más probabilidad de presentar ciertas enfermedades asociadas.

Las enfermedades asociadas más comunes son la rinosinusitis crónica con poliposis nasal y el asma bronquial (en el caso de las reacciones de tipo respiratorio) y la urticaria crónica (en el caso de las reacciones cutáneas).

En el primer caso, y debido a una inflamación intensa de la mucosa nasal y de los senos paranasales, existen síntomas nasales graves y aparecen lesiones polipoideas ocupantes del espacio nasal que impiden su normal funcionamiento. Es habitual también que existan sobreinfecciones bacterianas (que generan focos de sinusitis aguda) y que se desarrolle un asma bronquial de intensidad grave que complique todo el cuadro y que precise corticoides orales para su control. Todo este complejo de síntomas que engloba la rinosinusitis crónica con pólipos nasales, la reacción respiratoria al AINE y el asma bronquial se denomina enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (EREA). El asma suele ser moderado o grave persistente, y precisar varios fármacos inhalados para su control, y de frecuentes pulsos de corticoides para restaurar la normalidad de la función respiratoria. Su estrategia actual de control suele incluir terapias biológicas diversas (mepolizumab, dupilumab, etc.) que, en casos de asma y poliposis grave refractaria a otro tipo de tratamiento, han demostrado reducir las tasas de crisis de asma y la poliposis nasal.

La alergia a AINE de tipo cutáneo puede asociarse con urticaria crónica. Esta se caracteriza por la aparición repetida y constante de habones por todo el cuerpo que suelen ser resistentes a los tratamientos con antihistamínicos y que alteran profundamente la calidad de vida de los pacientes (v. capítulo 16). En algunos casos, la reacción de tipo cutáneo a AINE puede anteceder al desarrollo de una urticaria crónica, que suele padecerse durante largos períodos —de hasta varios años—, y que en algunos individuos puede precisar inmunosupresores (como la ciclosporina) o tratamientos biológicos (como el omalizumab) para su control.

En niños y jóvenes con angioedema palpebral aislado es habitual que exista una enfermedad respiratoria asociada (rinoconjuntivitis, asma o ambas) con alergia simultánea a ácaros del polvo doméstico.

¿Puede asociarse la alergia a los AINE con la alergia alimentaria?

La anafilaxia por ingestión de alimentos contaminados por ácaros es un proceso asociado con alergia a los AINE en algunas personas. Los pacientes con este tipo especial de alergia a alimentos presentan una alergia respiratoria a los ácaros en un entorno subtropical/tropical (p. ej., en las Islas Canarias). Casi todos ellos presentan angioedema periorbitario bilateral por AINE y pueden sufrir reacciones graves por ingestión de alimentos preparados a base de harinas contaminadas por ácaros (> 500 ácaros por gramo de harina), con predominio de síntomas respiratorios, especialmente edema de glotis (hasta en un tercio de los casos). Los alimentos implicados incluyen pancakes (tortitas), bizcochos, pizzas, pasta, pan y alimentos empanados o rebozados (filetes, buñuelos), algunos platos de comida japonesa como el okoyomi-yaki (bonito y caballa rebozados en harina) y la polenta o gofio canario, que es una harina de maíz tostado.

Por otra parte, los AINE pueden actuar como cofactores de alergia alimentaria. Algunos pacientes con alergia alimentaria pueden desarrollar síntomas alérgicos graves solo si, previa o simultáneamente a la ingestión del alimento, han tomado algún AINE. En estos casos el AINE actúa solo como cofactor, induciendo reacciones de mayor intensidad a alimentos de origen vegetal o animal, como ocurre también con el ejercicio, el alcohol o el estrés (v. capítulos 20, 23, 26 y 27).

¿Es posible ser alérgico a un AINE y no a otro?

En el 80 % de los pacientes intolerantes a un AINE, lo habitual es que sean intolerantes a otros AINE. Este fenómeno se denomina reactividad múltiple y está en relación directa con la potencia del AINE y con el tipo clínico de intolerancia a AINE. Así, la reactividad múltiple es más común conforme el AINE bloquea de forma más potente la ciclooxigenasa-1 y aparece de forma exclusiva en los pacientes intolerantes de tipo respiratorio y cutáneo. Los pacientes con una reacción anafiláctica presentan habitualmente alergia selectiva a un AINE con una tolerancia completa al resto de los AINE (v. tabla 3).

¿Cómo se diagnostica la alergia a un AINE?

• Historia clínica: el diagnóstico inicial del alergólogo está basado en la historia clínica. Si se ha sufrido reacción con dos o más AINE de distinto grupo, se sospecha el diagnóstico de alergia o intolerancia a AINE en su conjunto. Si se ha presentado reacción con un único AINE, y hay constancia de tolerancia posterior a AINE de otros grupos, probablemente se deberá a una reacción alérgica específica al AINE responsable (p. ej., metamizol), y podrán tomarse otros analgésicos sin problema.
• Pruebas cutáneas: solo son de relativa utilidad en casos de urticaria/angioedema o anafilaxia inducida por un único AINE o grupo reducido de AINE, especialmente en alergia al metamizol (grupo de las pirazolonas). Las pruebas cutáneas no sirven habitualmente para otros grupos de AINE y son sistemáticamente negativas en los pacientes intolerantes de tipo respiratorio y aquellos que se asocian con urticaria crónica. Las pruebas cutáneas de parche se suelen utilizar en las distintas reacciones de hipersensibilidad retardada.
• Pruebas de laboratorio: no existe ningún análisis de laboratorio que permita diagnosticar de forma concluyente la alergia a AINE. En algunos centros se realiza el llamado test de activación de basófilos (TAB) como complemento en el estudio de reacciones alérgicas a fármacos específicos (p. ej., metamizol).
• Pruebas de provocación: se utilizan para confirmar el diagnóstico cuando no hay otras alternativas, y/o para comprobar tolerancia a un AINE alternativo. Consisten en exponer a la persona, en el hospital y de una forma controlada, a dosis cada vez mayores del AINE hasta llegar a la dosis terapéutica habitual.

El AINE es habitualmente administrado por vía oral.

En las personas con asma bronquial y alergia a AINE de tipo respiratorio, la exposición por vía oral puede ser potencialmente grave, por lo que pueden llevarse a cabo pruebas de exposición inhalatoria (bronquial o nasal) con aspirina u otros AINE, que logran provocar una pequeña respuesta nasal o asmática, fácilmente controlable, y que permiten diagnosticar de forma fiable a la mayoría de estos individuos.

Lo más frecuente en la actualidad es la administración intranasal de cantidades crecientes de una solución de ketorolaco o lisina-aspirina, en dosis protocolizadas y validadas. En la mayor parte de los casos se induce una reacción nasal asociada a la administración local del AINE. Solo en los casos en los que la prueba nasal sea negativa, se puede realizar un test de exposición oral con aspirina o ibuprofeno, para descartar (o comprobar) definitivamente la reacción a AINE.

La existencia de una reacción anafiláctica grave a un AINE determina que en ningún caso el fármaco implicado en la reacción puede ser administrado como tratamiento o como agente diagnóstico, dado el potencial grave riesgo que supone para el paciente.

Figura 4. Esquemas generales de diagnóstico en la alergia a AINE

¿Son peligrosas estas pruebas diagnósticas?

La exposición controlada con un AINE por la vía que sea (bien oral o bien inhalatoria), aun cuando el paciente está estable y asintomático, puede ocasionar la aparición brusca de una reacción clínica. Generalmente, la reacción es similar a la que se sufrió previamente. Así, los pacientes con reacciones de tipo respiratorio pueden presentar reacción nasoocular, asma bronquial y, en los casos más graves, edema laríngeo. La vía nasal con EREA es preferible a la vía oral: es más segura, es reproducible y las reacciones que induce suelen ser leves y fácilmente controlables.

Los pacientes con reacciones de tipo cutáneo pueden presentar urticaria y/o angioedema tras la exposición al fármaco, aunque en algunos casos, también una reacción anafiláctica.

En cualquier caso, no se deben practicar estas pruebas cuando el paciente está inestable, es decir, si presenta crisis de asma repetidas, o si ha sufrido una infección respiratoria reciente, o presenta una urticaria crónica activa. Tampoco pueden llevarse a cabo en mujeres embarazadas, ni en enfermos graves del corazón, el hígado o el riñón.

Por todo esto, antes de someterse a estas pruebas siempre es necesario conocer adecuadamente el procedimiento y sus riesgos; solo deben llevarse a cabo en un hospital y por personal experto debidamente adiestrado en el tratamiento de este tipo de reacciones, y no pueden realizarse de ningún modo sin el previo consentimiento expreso y por escrito de cada persona.

¿Cuál es la finalidad de estas pruebas?

Las pruebas de exposición controlada con AINE, bien por vía oral o nasal, tienen una finalidad doble: la primera es poner de manifiesto la reacción para conseguir un diagnóstico exacto; y la segunda, es tener también la certeza de que, si un AINE no determina una reacción durante el test de exposición, puede ser usado con total seguridad por el paciente en el futuro.

¿Es posible volver a administrar AINE en un paciente alérgico?

Los pacientes con reacciones de tipo respiratorio y cutáneo suelen tener reactividad múltiple, o sea no toleran ningún AINE que sea lo suficientemente potente. Es decir, los intolerantes a la aspirina generalmente no toleran, por ejemplo, el diclofenaco o el ibuprofeno. Sin embargo, es muy posible que toleren AINE que tenga una potencia débil (en un 95 % de los casos toleran el paracetamol) o los que no inhiban la ciclooxigenasa 1 (los coxib son tolerados en la gran mayoría de las personas). En este tipo de pacientes, el número de AINE que los médicos pueden usar es necesariamente limitado (tablas 4 y 5).

Tabla 4. Principales AINE que deben ser evitados en personas con intolerancia o alergia múltiple a AINE

Tabla 5. AINE más frecuentemente tolerados en personas con intolerancia o alergia múltiple a AINE

En pacientes intolerantes de tipo respiratorio o cutáneo, que necesitan antiagregación plaquetaria porque han sufrido un infarto agudo de miocardio o una trombosis cerebral, es posible reintroducir el AINE y mantenerlo a lo largo del tiempo mediante un procedimiento al que llamamos desensibilización. Consiste en la administración al paciente alérgico de dosis crecientes de un AINE (generalmente aspirina), con el propósito de inhibir temporalmente su capacidad de respuesta alérgica al mismo. Son realizadas exclusivamente por el personal de servicios o unidades de Alergología. Deben realizarse siempre tras consentimiento informado del paciente, en ambiente hospitalario, y en muchos casos, en unidades de Medicina Intensiva, dados sus riesgos potenciales.

La desensibilización con AINE en la EREA puede estar también indicada en algunos pacientes con síntomas intratables de rinosinusitis crónica (figura 5).

Figura 5. Protocolo de desensibilización en un paciente con enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (EREA) (Créditos, F. 143)

Los pacientes con reacción anafiláctica, es decir aquellos que tienen una reactividad selectiva, toleran con total impunidad cualquier tipo de AINE (potentes, débiles y no inhibidores de ciclooxigenasa-1) excepto aquel que ha causado la reacción (u otros que tengan una estructura química similar). En este caso, evitando el AINE que causa la anafilaxia, el paciente dispone de todo el arsenal terapéutico existente.

¿Se puede quitar una reacción a un AINE?

Aproximadamente el 10 % de los pacientes asmáticos y el 30 % de los pacientes con urticaria crónica pueden presentar una reacción por AINE. Una vez que ello ocurre, la reacción a AINE puede persistir a lo largo de la vida, por lo que conviene tener siempre en cuenta los consejos de evitación de AINE y sus alternativas terapéuticas (v. tablas 4 y 5).