Los antihistamínicos

¿Qué son los antihistamínicos?

Los antihistamínicos son los medicamentos más empleados en el tratamiento de las enfermedades alérgicas. Se trata de un grupo de fármacos cuya característica común es la de inhibir los efectos de la histamina. La histamina es una sustancia química presente en todos los tejidos del organismo, fabricada y almacenada en células especializadas llamadas mastocitos y en un tipo de glóbulos blancos de la sangre llamados basófilos. Interviene en numerosos procesos fisiológicos, desde las reacciones alérgicas a la secreción ácida del estómago, y a nivel del sistema nervioso central (SNC), determina en gran parte la sensación de hambre y los ritmos sueño-vigilia.

Para ello, la histamina actúa a través de cuatro tipos distintos de receptores, llamados H1, H2, H3 y H4. Los antihistamínicos propiamente dichos son los inhibidores específicos de los receptores H1, y el término antihistamínico se reserva, por consiguiente, para estos fármacos. También existen inhibidores de los receptores H2 (que inhiben la secreción ácida del estómago y se usan para tratar las úlceras, gastritis y las enfermedades por reflujo), y se hallan en fase de desarrollo antihistamínicos H3 (para ciertos trastornos del sistema nervioso) y antihistamínicos H4 (para algunas enfermedades inflamatorias, incluyendo la dermatitis atópica).

¿Para qué sirven los antihistamínicos?

Los antihistamínicos se emplean, sobre todo, en el tratamiento sintomático de distintas enfermedades alérgicas, ya que muchos de sus síntomas (picor de ojos, goteo de nariz, picor de piel…) están causados por la acción de la histamina. Además, se han venido usando desde mediados del siglo XX en numerosas enfermedades y procesos, como: rinitis y conjuntivitis alérgicas y no alérgicas; urticarias agudas y crónicas; control del picor y del rascado de diversas causas dermatológicas (p. ej., picaduras, dermatitis) y no dermatológicas (p. ej., prurito metabólico); tratamiento sintomático de infecciones respiratorias catarrales y de la tos inespecífica; mareo del movimiento (cinetosis), náuseas y vértigos, y para el tratamiento menor del insomnio y de la anorexia (falta de apetito). Además, los antihistamínicos disponibles por vía parenteral (intramuscular o intravenosa) se usan como complemento de la adrenalina y los corticoides en el tratamiento urgente de la anafilaxia, o choque alérgico generalizado (figura 1).

Figura 1. Indicaciones de tratamiento antihistamínico

¿Cuántas clases de antihistamínicos hay?

Hay casi medio centenar de antihistamínicos comercializados, que comparten una eficacia más o menos similar sobre los síntomas alérgicos. No obstante, se trata de un grupo muy heterogéneo de medicamentos, con farmacología, metabolismo, efectos secundarios y perfil de interacciones distintos. Cada médico prescribirá uno u otro en función del proceso para el que se usen y del tipo de paciente.

Los antihistamínicos suelen clasificarse en seis o más grupos químicos, pero desde el punto de vista clínico, se catalogan en antihistamínicos clásicos o de primera generación, y antihistamínicos no sedantes o de segunda generación.

• Los antihistamínicos clásicos o de primera generación se usan en las rinoconjuntivitis alérgicas, las urticarias, el control del picor, la tos catarral, las náuseas, el tratamiento y prevención del mareo del movimiento, el insomnio y otras indicaciones. Son fármacos que penetran bien en el SNC y son poco selectivos en sus acciones. Por todo ello, causan sedación, somnolencia, aumento del apetito y efectos anticolinérgicos (sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención de orina, etc.). Pueden tener consecuencias negativas sobre el rendimiento escolar y laboral, y ser causa indirecta de accidentes domésticos y de tráfico. Por otra parte, sus efectos anticolinérgicos también se utilizan con fines terapéuticos, como su capacidad para inhibir el vómito y el mareo, o de secar las mucosas para aliviar el goteo nasal. Los antihistamínicos clásicos se transforman rápidamente en el hígado en derivados (o metabolitos) inactivos, por lo que es necesario tomarlos tres o cuatro veces al día. Algunos de ellos pueden usarse también por vía intramuscular o intravenosa, en la urticaria y otras reacciones alérgicas agudas.
• Los antihistamínicos no sedantes o de segunda generación son, en su mayor parte, derivados o análogos de los clásicos, pero con una acción más selectiva y menor distribución en el SNC, por lo que resultan menos nocivos sobre el rendimiento laboral y escolar, la conducción de vehículos, el manejo de maquinaria y otras actividades diarias que dependen del grado de alerta. Presentan menos interacciones medicamentosas que los fármacos clásicos y casi todos permiten su administración en una dosis única diaria (lo que mejora el cumplimiento). Los antihistamínicos no sedantes son los fármacos de primera elección en la rinoconjuntivitis alérgica y en la urticaria aguda y crónica. Sin embargo, no sirven para tratar ni prevenir las náuseas ni el mareo de movimiento. Se presentan en comprimidos, gotas o jarabes, en aerosoles nasales y en colirio, y de momento carecen de presentaciones inyectables, aunque es probable que las haya en un futuro próximo.

¿Cuáles son los antihistamínicos más usados?

Los antihistamínicos clásicos más usados son (tabla 1):

• La hidroxicina, empleada como antihistamínico y como tranquilizante.
• La clorfeniramina y su análogo la dexclorfeniramina, disponible por vía oral, tópica e inyectable.
• La difenhidramina, empleada tanto como inductor del sueño como antihistamínico, y disponible en muchos países por vía oral e inyectable; y su derivado el dimenhidrinato, usado en el mareo de movimiento.
• La prometazina, empleada además para prevenir y tratar náuseas y mareos, y disponible también por vía oral e intravenosa.
• La azatadina y su derivado la ciproheptadina, el antihistamínico más utilizado en años pasados como estimulante del apetito.
• El ketotifeno, más empleado en la infancia, y disponible por vía oral y en colirio.

Hay muchos más antihistamínicos de primera generación, la mayoría formando parte de compuestos anticatarrales de venta libre. Por su parte, la doxepina, un antidepresivo con potente acción antihistamínica y sedante, se emplea todavía para algunas indicaciones de los antihistamínicos clásicos.

Los antihistamínicos de segunda generación disponibles por vía oral son, en orden alfabético: bilastina, cetirizina, desloratadina, ebastina, fexofenadina, levocetirizina, loratadina, mequitazina, mizolastina y rupatadina. En algunos países se utilizan también la acrivastina oral y la epinastina (por vía oral o en colirio). Además, existen varios comercializados solo por vía tópica, en colirios y/o esprays nasales, como alcaftadina, azelastina, bepotastina, emedastina, levocabastina u olopatadina (tabla 2).

Tabla 1. Antihistamínicos clásicos o de primera generación

Tabla 2. Antihistamínicos no sedantes o de segunda generación

¿Cómo se emplean?

Los antihistamínicos se pueden administrar por vía oral (en comprimidos, jarabes o gotas), inyectable (intramuscular o intravenosa), o tópica (en crema, en colirio, en espray nasal o en gotas óticas). La vía y las dosis dependerán del paciente y de la enfermedad que se esté tratando, y será el médico responsable quien las indique.

¿Cómo actúan los antihistamínicos?

Los antihistamínicos se unen a los receptores H1 de la histamina, pero sin activarlos, solo manteniéndolos en su forma inactiva durante horas. Con ello se logra que la histamina no llegue a producir sus efectos sobre la piel (picor, habones o ronchas, etc.), ni en la mucosa respiratoria (lagrimeo, picor nasal y ocular, estornudos, destilación, etc.). Además, algunos antihistamínicos presentan también propiedades antiinflamatorias, inhibiendo la propia liberación de histamina por los mastocitos y frenan, hasta cierto punto, el desarrollo de las reacciones alérgicas. Esto solo ocurre a altas concentraciones, que no es posible alcanzar a las dosis orales, aunque sí con la aplicación directa en la conjuntiva ocular; así, la mayoría de los antihistamínicos en colirio funcionan también como “estabilizadores de mastocitos”, o sea, como antiinflamatorios locales.

¿Hay que tomarlos todos los días o solo cuando aparecen los síntomas?

Los antihistamínicos son un tratamiento sintomático; es decir, contrarrestan los síntomas de las enfermedades alérgicas, pero no se considera que “curen” la enfermedad. Por ello, parece lógico tomarlos “a demanda” en función de los síntomas alérgicos. Sin embargo, muchas enfermedades alérgicas, como la rinitis alérgica o la urticaria, pueden ser muy persistentes en el tiempo y beneficiarse del tratamiento continuo durante varios meses; además, las propiedades antiinflamatorias de los antihistamínicos pueden contribuir a la prevención de nuevos síntomas. Por todo ello, la decisión de indicar un tratamiento continuo o a demanda con antihistamínicos dependerá siempre del médico que lo prescriba, en función de cada paciente.

Elegir antihistamínicos de dosis única diaria aumenta el cumplimiento cuando es necesario un tratamiento continuo.

En cualquier caso, es importante suspender la toma de antihistamínicos varios días antes de someterse a pruebas cutáneas de alergia, ya que, por su propio efecto, invalidan los resultados.

¿Qué antihistamínicos son los más adecuados en la rinoconjuntivitis alérgica?

Los antihistamínicos de segunda generación son el tratamiento de elección en las rinitis y rinoconjuntivitis alérgicas. Se pueden administrar por vía oral (en comprimidos, jarabes o gotas), o tópica (en colirio o en espray nasal). La vía y dosis dependerán de cada persona y de su médico.

• Uso tópico: en la conjuntivitis alérgica, los colirios antihistamínicos tienen un rápido inicio de acción, de 3 a 15 minutos, y la ventaja ya comentada de un cierto efecto antiinflamatorio local. En la rinitis alérgica, los antihistamínicos en espray nasal tienen un comienzo de acción más rápido que los orales y pueden ser igual de eficaces, aunque algunos tienen un sabor amargo.
• Uso sistémico: los antihistamínicos de segunda generación por vía oral alivian el picor nasal y ocular, el lagrimeo, los estornudos y el goteo nasal, aunque son menos eficaces sobre la congestión. Por ello, se usan también en combinaciones fijas con descongestivos (pseudoefedrina), o en asociación con corticoides en espray nasal.

¿Qué antihistamínicos son los más adecuados en la urticaria?

La histamina es la sustancia clave en la génesis del picor y las ronchas (habones) que ocurren en la urticaria, tanto aguda como crónica. Los antihistamínicos mejoran el picor y disminuyen el número, tamaño y duración de los habones.

• En la urticaria aguda (la que dura desde unas horas a unas pocas semanas) se emplean antihistamínicos no sedantes a dosis convencionales, pero también de primera generación (dexclorfeniramina, difenhidramina y otros), por ser los únicos con presentaciones inyectables.
• En la urticaria crónica (la que dura más de 6 semanas), el tratamiento de primera línea son los antihistamínicos no sedantes, inicialmente a dosis convencionales. En casos más rebeldes, es posible que el médico responsable decida utilizar temporalmente los antihistamínicos a dosis más altas (hasta 4 veces más altas) de las contempladas en el prospecto o ficha técnica, de acuerdo con las guías internacionales de tratamiento.

Los antihistamínicos mejoran el picor y disminuyen el número, tamaño y duración de las ronchas (habones) que ocurren en la urticaria, tanto aguda como crónica. (Créditos, F. 202)

¿Qué antihistamínicos son los más convenientes en otras indicaciones?

• Picaduras de insectos. Los antihistamínicos no sedantes pueden controlar el picor y la hinchazón inmediatos en las picaduras no complicadas de mosquitos y algunos otros insectos. Tradicionalmente se emplean antihistamínicos clásicos por vía tópica (en cremas o en barra) como la clorfeniramina o el dimetindeno, actualmente no recomendados por la posibilidad de provocar reacciones alérgicas.
• Dermatitis atópica. El picor en el eccema atópico está mediado no solo por histamina (a través de los receptores H1 y H4), sino por otras muchas sustancias. Los antihistamínicos H1, pues, no son efectivos en esta enfermedad. Sin embargo, en un intento de interrumpir el círculo vicioso picor-rascado, se suelen emplear antihistamínicos sedantes por la noche. Por otra parte, el uso continuado de cetirizina en niños pequeños con dermatitis atópica ha demostrado retrasar la aparición de asma en edades posteriores.
• Náuseas y mareo. Varios antihistamínicos de primera generación (dimenhidrinato, cinarizina, meclozina, prometazina, etc.) resultan eficaces en el tratamiento y prevención del mareo del movimiento, náuseas y vértigos, por su efecto antihistamínico sobre el SNC y por su efecto anticolinérgico. Los antihistamínicos de segunda generación no sirven para tratar o prevenir las náuseas ni el mareo.

Los antihistamínicos clásicos, además, se emplean tradicionalmente en otros muchos procesos, a pesar de la falta de evidencia sobre su efectividad:

• Control del picor intratable de causas no dermatológicas, como el prurito metabólico asociado a enfermedades crónicas de la sangre, del hígado o el riñón.
• Tratamiento sintomático de infecciones respiratorias (rinitis catarral, otitis media, sinusitis) y de la tos inespecífica aguda o crónica.
• Tratamiento inicial del insomnio
• Falta de apetito de origen diverso.

Los antihistamínicos no sedantes pueden controlar el picor y la hinchazón inmediatos en las picaduras no complicadas de mosquitos y algunos otros insectos. (Créditos, F. 203)

¿Por qué dan sueño los antihistamínicos?

Una de las funciones importantes de la histamina es mantener despiertas a las personas. Los receptores H1 de la histamina se hallan en muchas partes del cuerpo, pero un 40 % del total se encuentra en un área del SNC llamada hipotálamo, que regula muchas funciones del organismo, entre otras, los ritmos de sueño y vigilia. Al inhibir la histamina, todos los antihistamínicos tienen un efecto sedante más o menos potente, dependiendo de cada fármaco y de cada persona. Este efecto sedante es mucho más propio de los antihistamínicos clásicos y, por ello, estos son el ingrediente activo de algunos fármacos contra el insomnio, aunque en realidad producen un sueño fraccionado, con somnolencia diurna y desarrollo precoz de insomnio de rebote.

Los antihistamínicos de segunda generación producen mucho menos sueño que los clásicos, ya que tienen más dificultad para penetrar en el SNC. Sin embargo, existen amplias diferencias entre ellos. De cualquier forma, la somnolencia y otros efectos secundarios de los antihistamínicos tienden a mejorar en los primeros días al continuar el tratamiento.

¿Engordan los antihistamínicos?

Otra de las acciones de la histamina en el sistema nervioso es el mantenimiento de la sensación de saciedad. Los antihistamínicos pueden estimular el apetito a través de su acción sobre los receptores H1 en el SNC, y también a través de la inhibición de otros receptores, como los de la hormona serotonina. De nuevo, este efecto es más frecuente en los antihistamínicos clásicos y, por ello, la ciproheptadina o el pizotifeno (que inhiben a la vez a la histamina y la serotonina) han sido el ingrediente principal de muchos compuestos utilizados como estimulantes del apetito o en casos de anorexia de etiología diversa.

Los antihistamínicos de segunda generación, al tener mayor dificultad para penetrar en el SNC, también causan menos aumento del apetito que los clásicos.

¿Pueden dar problemas cardíacos?

A finales del siglo XX se detectó en algunos pacientes tratados con los antihistamínicos astemizol y terfenadina (ya retirados del mercado) la aparición de arritmias cardíacas graves en ciertas situaciones poco frecuentes. Este problema no se ha detectado posteriormente con otros antihistamínicos. Sin embargo, es importante que las personas con arritmias u otras cardiopatías, o en tratamiento con ciertos fármacos que afectan el trazado del electrocardiograma (ECG), consulten con su médico antes de tomar antihistamínicos (tabla 3).

Tabla 3. Efectos adversos de los antihistaminicos

¿Tienen interacciones con otros medicamentos?

Casi todos los antihistamínicos pueden tener interacciones en mayor o menor grado con otros fármacos que precisen las mismas vías metabólicas, pero sin consecuencias importantes en la práctica. Estos fármacos son, por ejemplo:

• Antibióticos del grupo macrólido: eritromicina, claritromicina, azitromicina.
• Antifúngicos (fármacos usados en las infecciones por hongos).
• Antihistamínicos H2 (para el estómago): cimetidina, ranitidina, famotidina.
• Antidepresivos: fluoxetina, paroxetina y otros.
• Antirretrovirales (fármacos empleados en el SIDA).

Además, algunos antihistamínicos pueden interaccionar con fármacos que afectan el trazado del electrocardiograma (ECG), incluyendo:

• Medicamentos antiarrítmicos.
• Antiparasitarios y antipalúdicos, como la cloroquina e hidroxicloroquina (de amplio empleo en el mundo durante la pandemia por coronavirus de 2020).
• Antieméticos (inhibidores del vómito).
• Neurolépticos y psicotropos.
• Antibióticos del grupo quinolona (moxifloxacino y similares).

Todos los antihistamínicos potencian, en mayor o menor grado, los efectos sedantes del alcohol, los tranquilizantes y los hipnóticos (fármacos contra el insomnio). Algunos antihistamínicos interactúan además con determinados alimentos, y conviene evitar su administración simultánea con comidas muy grasas o zumos de frutas.

¿Pueden tomarse a cualquier edad?

• Niños. Cuando sea posible, es preferible evitar estos fármacos en niños menores de 6 meses, por la posibilidad de sobredosis y efectos adversos graves. Los antihistamínicos de primera generación, por su potencial sedante, contribuyen a la somnolencia diurna y al deterioro del rendimiento escolar y en el deporte, por lo que tienden a usarse cada vez menos en la infancia; aunque según la enfermedad a tratar, se siguen empleando algunos de forma preferente, como la hidroxizina, la dexclorfeniramina o el ketotifeno. Entre los de segunda generación, la cetirizina es la más usada a partir de los 6 meses. La fexofenadina también está aprobada en los EE.UU. a partir de los 6 meses de edad, pero en Europa no está autorizada en niños menores de 12 años, al igual que la mizolastina. La desloratadina puede usarse a partir del año de edad; la bilastina a partir de los 6 años; ebastina, loratadina, mequitazina y rupatadina están disponibles para niños de 2 a 12 años (tabla 4).
• Personas mayores de 65 años. Es especialmente importante evitar los antihistamínicos de primera generación, por sus efectos sobre el SNC, incluyendo la somnolencia diurna que puede provocar accidentes domésticos y de tráfico, y por los llamados efectos anticolinérgicos, que pueden ser causa de retenciones de orina, estreñimiento, visión borrosa por dificultades en la acomodación (enfoque de los objetos), aumento de la tensión ocular (glaucoma), etc. Además, la posibilidad de interacciones aumenta lógicamente con la edad, ya que se suelen tomar más medicamentos.

Tabla 4. Antihistamínicos en pediatría

¿Pueden tomarse antihistamínicos durante el embarazo y la lactancia?

En general, es aconsejable evitar durante la gestación cualquier tipo de medicación que no sea imprescindible; el primer trimestre es especialmente importante, sobre todo hasta la octava semana de gestación. Sin embargo, antihistamínicos de primera generación con efecto antiemético (como el dimenhidrinato o la meclozina) se han utilizado tradicionalmente para contrarrestar las náuseas y los vómitos del embarazo, y muchos otros antihistamínicos clásicos se encuentran en productos anticatarrales de venta sin receta. Los datos epidemiológicos no sugieren un aumento de riesgo fetal o de malformaciones asociado al uso de estos antihistamínicos clásicos. Merece una excepción la hidroxicina, que está expresamente contraindicada durante el embarazo, ya que cruza la placenta con facilidad, alcanzando concentraciones mayores en el feto que en la madre, y se ha relacionado con toxicidad fetal.

Los antihistamínicos de segunda generación se encuentran en su mayor parte dentro de las categorías de riesgo bajo durante la gestación, de acuerdo con la documentación existente y la relación riesgo-beneficio conocida. En resumen, los datos existentes sugieren que no hay un aumento significativo del riesgo fetal tampoco con los antihistamínicos de segunda generación más usados.

Los estudios existentes de excreción en la leche materna sugieren que el lactante recibiría en torno al 0,1 % de la dosis administrada a la madre. A pesar de ello, los lactantes cuyas madres han sido tratadas con antihistamínicos clásicos pueden llegar a presentar irritabilidad o somnolencia. Sin embargo, las mujeres que dan de lactar pueden aliviar sus síntomas de alergia con los antihistamínicos de 2.ª generación más usados, sin riesgo evidente de efectos adversos significativos sobre los lactantes (figura 2).

Figura 2. Usos en poblaciones vulnerables

¿Pueden producir alergia los propios antihistamínicos?

Sí. Por un lado, cuando se emplean por vía tópica sobre la piel (productos para el tratamiento de picaduras, por ejemplo), pueden producir alergia de contacto y reacciones solares o de fotosensibilidad.

Por otra parte, en casos más raros, los antihistamínicos pueden ser causa de urticaria y de otras reacciones paradójicas de tipo alérgico, mediadas por la propia histamina. En su mayoría, estas reacciones afectan a varios antihistamínicos distintos, y se dan en personas con urticaria dermográfica o de tipo inducible.

En algunos casos, es probable que se deban a variaciones genéticas en el receptor H1, que harían que el fármaco, en vez de inhibir el receptor, actúe como la propia histamina y lo active.