‘La vía de señalización NOTCH en la miocardiopatía no compactada: estudios genéticos y modelización “in vivo” e “in vitro” ’

Mauro Sbroggiòm, Beatriz Martínez Poveda, Belén Prados Pinto, Marcos Siguero Álvarez, Gaetano D’Amato, Patricia Martínez Martín, Abel Galicia Martín y Sara Perruca Magro, Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares.

La miocardiopatía no compactada del ventrículo izquierdo (LVNC, según sus siglas en inglés) es el tercer tipo más frecuente de miocardiopatía, y afecta a entre 5 y 30 de cada mil personas. La LVNC es una miocardiopatía genética y se debe a un defecto durante el proceso de desarrollo cardíaco por el que las trabéculas, estructuras transitorias que aparecen durante el desarrollo embrionario, no se compactan y maduran como deberían, y por tanto no contribuyen a engrosar la pared del ventrículo izquierdo, que permanece anormalmente fino y tiene poca capacidad de bombeo. Por este motivo los pacientes de LVNC se cansan más fácilmente y, en los casos más graves, el trastorno se asocia a arritmias, taquicardias y muerte súbita -por insuficiencia cardiaca- durante el ejercicio.

El equipo que lidera José Luis de la Pompa ha realizado un estudio en el que se demostró por primera vez que mutaciones en el gen MIND BOMB1 (MIB1) humano causaban LVNC. El estudio implicó el análisis de una cohorte de 48 familias en la que dos de ellas tenían mutaciones patogénicas en MIB1. Estas mutaciones se heredaban junto a la LVNC a lo largo de varias generaciones.  MIB1 es un gen perteneciente a la vía de señalización NOTCH, mecanismo de comunicación intercelular que controla los destinos celulares y la formación de patrón de los tejidos. El grupo de investigación generó un modelo de ratón que desarrollaba la enfermedad al inactivar en sus células cardiacas el gen Mib1 alterado en humanos.

Ahora, el proyecto avanzará en este conocimiento mediante tres estrategias. La primera consiste en desarrollar ratones que reproduzcan de manera más fiel la enfermedad en humanos, con el fin de estudiar el mecanismo molecular y celular que subyace a la cardiomiopatía. En segundo lugar, se utilizarán células iPS de personas sanas y personas con la enfermedad para inducir su diferenciación en células cardiacas: al comparar unas y otras se espera detectar las diferencias moleculares causadas por la ausencia del MIB1. Y, por último, se utilizarán técnicas de ultrasecuenciación génica en muestras de 90 pacientes (casos familiares y esporádicos) de LVNC para analizar los cuarenta genes de la vía de NOTCH y averiguar si alteraciones en otros genes de esta vía causan LVNC.

Los resultados de esta investigación contribuirán a la mejora del diagnóstico genético de la LVNC. A partir del trabajo inicial del grupo del Dr. de la Pompa, MIB1, otros genes de la vía (NOTCH1 y JAG1) han sido incorporados al panel de genes que se analizan en los casos familiares de LVNC. Los resultados del proyecto ahora concedido por la Fundación BBVA permitirán aumentar el conocimiento sobre las causas de esta miocardiopatía e identificarán nuevos marcadores genéticos de esta enfermedad. En el caso de los genes de la vía NOTCH es importante incorporarlos al panel de análisis genético, porque el pronóstico de la LVNC  a que da lugar las alteraciones en MIB1 es severo. Si se logra hacer el diagnóstico genético temprano, antes de que la enfermedad se manifieste, se podrá prevenir una mala evolución de la enfermedad y, por tanto, “mejoraremos la calidad de vida de los pacientes”, explica De la Pompa.  El investigador destaca que “esta ayuda es muy importante porque nos permite contratar personal y adquirir reactivos necesarios para hacer avanzar el proyecto. Según evoluciona la financiación de la investigación, iniciativas como las de la Fundación BBVA serán cada vez más relevantes. En convocatorias como esta es clave el comité de evaluación, que si es exigente en su análisis, garantizará que los recursos se invierten en proyectos relevantes”.