Descubren un mecanismo para restituir la regeneración del hígado después de un daño agudo

El hígado es un órgano vital, indispensable en la digestión, el metabolismo y la eliminación de toxinas. Tiene una habilidad única: la regeneración, que le permite reemplazar células hepáticas dañadas por los tóxicos que ellas mismas eliminan. Pero el hígado deja de regenerarse si hay enfermedades con daño hepático crónico –como en la cirrosis–. Son patologías cada vez más prevalentes, asociadas a malos hábitos dietéticos y al consumo de alcohol.

Aprender a activar la regeneración del hígado es hoy por tanto una prioridad, para mejorar sobre todo el tratamiento de pacientes con daño hepático grave y también a quienes les ha sido extirpado parte del órgano para eliminar un tumor.

Una investigación en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), que se publica hoy en Nature, ha descubierto en modelos animales un mecanismo de regeneración hepática desconocido hasta ahora. Es un proceso que se activa muy rápido, apenas minutos después de que se produzca el daño agudo en el hígado, y en él juega un papel clave el aminoácido glutamato.

Los autores escriben en Nature que, a la luz de sus resultados, “la suplementación nutricional con glutamato puede favorecer la regeneración del hígado y beneficiar a pacientes con daño hepático grave y crónico, por ejemplo, aquellos en recuperación tras una hepatectomía, para estimular el crecimiento del hígado, o incluso a quienes esperan un trasplante”.

Como explica Nabil Djouder, jefe del Grupo de Factores de Crecimiento, Nutrientes y Cáncer del CNIO y autor sénior del estudio, “una dieta y un estilo de vida poco saludables pueden afectar a la regeneración del hígado. Nuestros resultados describen un mecanismo fundamental y universal que permite al hígado regenerase después de un daño agudo. Estos resultados pueden también ayudar a mejorar la capacidad regenerativa del hígado en pacientes con daño hepático grave, como la cirrosis, o que han sido sometidos a una resección parcial en una cirugía para extirpar un tumor”. La primera firmante es la investigadora del CNIO María del Mar Rigual.

Una perspectiva “nueva y compleja” de la regeneración del hígado

Se sabía que la regeneración del hígado se produce por la proliferación de las células del hígado, los hepatocitos, pero no se conocían bien los mecanismos moleculares implicados. El actual descubrimiento es novedoso, ya que describe una comunicación entre dos órganos diferentes, el hígado y la médula ósea, involucrando al sistema inmunitario.

Los resultados muestran que hígado y médula ósea están interconectados por el glutamato. Tras un daño hepático agudo las células hepáticas, llamadas hepatocitos, producen glutamato y lo vierten al torrente sanguíneo; el glutamato llega por la sangre hasta la médula ósea –dentro de los huesos–, donde activa a los monocitos, un tipo de células del sistema inmunitario. Los monocitos viajan entonces hasta el hígado y por el camino se convierten en macrófagos –también células inmunitarias. La presencia del glutamato reprograma el metabolismo de los macrófagos, y estos en consecuencia empiezan a secretar un factor de crecimiento que hace proliferar a los hepatocitos.

Es decir, una cadena de sucesos rápidos permite que en apenas minutos el glutamato desencadene la regeneración del hígado, mediante cambios en el metabolismo de los macrófagos. Es, afirma Djouder, “una perspectiva nueva, compleja e ingeniosa por parte del hígado para estimular su propia regeneración”.

Una población concreta de hepatocitos produce glutamato

La investigación aclara además una cuestión abierta hasta ahora: cómo se coordinan las diversas zonas del hígado durante la regeneración. En el hígado existen diferentes tipos de hepatocitos, organizados en zonas; los hepatocitos de cada zona cumplen funciones metabólicas específicas. El estudio ahora publicado en Nature desvela que los hepatocitos con un papel clave en la regeneración son los que producen la proteína llamada glutamina sintetasa, que regula los niveles de glutamato.

Según observó el grupo del CNIO, cuando se inhibe la glutamina sintetasa hay más glutamato en circulación, lo que acelera la regeneración hepática. Esto es lo que sucede cuando el hígado sufre un daño agudo: la actividad de la glutamina sintetasa disminuye, el glutamato en sangre aumenta y, a partir de ahí, se establece la conexión con la médula ósea, reprogramando los macrófagos y se estimula la proliferación de los hepatocitos.

Posibles aplicaciones terapéuticas

Los experimentos se han realizado en modelos animales, pero sus resultados se han comprobado con herramientas bioinformáticas, utilizando bases de datos de hepatocitos de ratón y humanos.

Para Djouder, “en el futuro podría recomendarse simplemente la suplementación con glutamato en la dieta tras una extirpación hepática, y también para reducir el daño en el hígado causado por cirrosis, frecuente en pacientes con mala alimentación o estilo de vida poco saludable o en otras enfermedades hepáticas graves”.

Rigual también sugiere otro objetivo para futuras investigaciones: “explorar más a fondo la posibilidad de utilizar suplementos de glutamato en humanos que hayan sido sometidos a una resección hepática para la extracción de tumores”.

Financiación

Este estudio ha recibido financiación de la Fundación BBVA a través de una Ayuda a Equipos de Investigación Científica en Biomedicina (Oncología Básica y Traslacional), del Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades y de la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC).